Вернувшись в 1899 году на Родину и поселившись в Петербурге, Милюков вновь активно включился в оппозиционную деятельность. За выступление на вечере памяти известного народника П.А. Лаврова в феврале 1900 года Павел Николаевич был арестован и приговорен к шестимесячному тюремному заключению, срок которого после ходатайства В.О. Ключевского сократили почти наполовину. Проживать в столице империи Милюкову запретили, поэтому ему вместе с семьей пришлось переехать на станцию Удельная под Петербургом. В 1902 году он подготовил проект программного заявления либерального журнала «Освобождение», который конституционалисты решили издавать за границей. На средства, выделенные американским миллионером Ч.Крэйном, Милюков отправился в 1903 году в длительную зарубежную поездку (в США, Англию, Канаду), сопровождавшуюся лекциями о России и славянах, а также встречами с революционными деятелями и политиками (с Н.В. Чайковским, П.А. Кропоткиным, Е.К. Брешко-Брешковской, Р. Макдональдом). В Лондоне состоялась его встреча с Владимиром Ульяновым (Лениным), во время которой выявились непримиримые разногласия между либералами и крайними революционерами.
Второе возвращение Милюкова в Россию состоялось в апреле 1905 года, когда в стране уже вовсю бушевали революционные события. После обнародования царского Манифеста от 17 октября 1905 года для Милюкова открылись возможности легальной политической деятельности. Все свои усилия он сосредоточил на создании конституционно-демократической партии, в задачи которой входила борьба парламентскими средствами за ограничение самодержавия. Первый учредительный съезд партии состоялся в середине октября 1905 года в Москве. На протяжении многих лет Милюков являлся ее признанным лидером, а в марте 1907 года был избран председателем ЦК.
Из-за имущественного ценза Павел Николаевич не смог баллотироваться в депутаты Государственной думы первых двух созывов, однако руководил думской фракцией кадетов, как он образно говорил, «из буфета». Будучи депутатом III и IV Государственных дум (1907 — начало 1917 года), Милюков стал лидером парламентской оппозиции, не раз выступая с думской трибуны с критикой правительственной политики. Он был признанным думским экспертом по внешнеполитическим проблемам и, поскольку считал важным для России установление контроля над черноморскими проливами, получил прозвище «Милюков-Дарданелльский». Критические выступления Милюкова приобрели открыто радикальное звучание с лета 1915 года после поражений Русской армии на фронтах Первой мировой войны. Огромный общественный резонанс вызвало выступление Милюкова на заседании Государственной думы 1 ноября 1916 года, когда он обрушился с прямыми обвинениями в государственной измене и в подготовке сепаратного мира с Германией на ближайшее окружение Николая II и на председателя правительства Б.В. Штюрмера. Это спровоцировало очередной политический кризис.
В 1917 году страна вступила в давно ожидаемые оппозицией революционные события. Во Временном правительстве Милюков получил пост министра иностранных дел. Апрельская нота Милюкова о намерении продолжать военные действия до победного конца спровоцировала первый кризис Временного правительства, действовавшего в условиях неустойчивого двоевластия и вынужденного соглашаться с властными полномочиями Петроградского Совета. В начале мая 1917 года последовала отставка Милюкова, вновь оказавшегося в положении оппозиционера, но теперь уже по отношению к революционной власти. Прирожденный либерал, он осознал, что без твердой диктаторской руки революционную Россию невозможно вывести из состояния кризиса, о чем прямо заявил на Государственном совещании в Москве в середине августа 1917 года.
Сделав ставку на генерала Л.Г. Корнилова, выступление которого завершилось провалом, Милюков подорвал политические позиции кадетов. В левых социалистических кругах эту партию во главе с ее лидером с тех пор ассоциировали только с реакционными и «антинародными» действиями.